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减少畜牧业抗生素的使用: 丹麦如何解决抗药性问题

May 7, 2015 观点 Comments Off on 减少畜牧业抗生素的使用: 丹麦如何解决抗药性问题

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Collage illustrating decreased antibiotic use in Danish livestock早在抗生素时代到来之初,产生耐药细菌的风险便已显现。“当任何人都可以在商店买到青霉素的时候也许就是麻烦到来之时,”亚历山大·弗莱明在接受其所发现药物的诺贝尔奖时就警告说。“危险是有些无知者会自作主张低剂量地用药,这一剂量未能杀死细菌,反倒使它们产生耐药性。”

时间到了弗莱明去世的20 世纪50 年代,农民们发现给他们的牲畜喂以低剂量的抗生素,可以使动物体重增加得更快。没有人确切知道这是为什么,但人们相信今天畜牧业使用抗生素的量远超过其用在人类医学中的量。

这些药物的广泛滥用证实了弗莱明的预言。世界卫生组织已将抗菌素耐药性称之为对公众健康的最显著全球性威胁之一。据保守估计,单在美国每年抗生素耐药菌造成至少200 万例感染和23000 人死亡。

然而,有一个国家,丹麦,却是扭转这种趋势的引领者。在过去20 年里,该国发起了畜牧业抗生素应用的改革,这一举措确实降低了耐药菌的患病率。

欧洲敲响警钟

在农业中引进常规抗生素为耐药微生物进化的全球大规模实验搭建了舞台。“牲畜长期、低剂量地摄入抗生素为耐药菌株的传播提供了理想的选择性压力,”塔夫茨大学(Tufts University)的医生及微生物学家Stuart Levy 写道,他曾于1974 年在一个小农场对这一现象进行过追踪实验。

Levy的研究组发现,在引进掺用土霉素的饲料后耐药菌很快就成为鸡肠道的优势菌群。半年内,居住在该农场的人也携带有四环素耐药大肠杆菌,占到他们肠道微生物的80%以上。鸡与农民携带的细菌含有不仅对原用药而且对多种抗生素产生耐药性状的质粒。研究人员还观察到在鸡饲料中去除抗生素半年后,大部分农民不再携带四环素耐药菌。

Levy的研究发表后不久,欧洲即禁止了四环素类作为生长促进剂使用。但1994年丹麦一个刚毕业的兽医Frank Aarestrup了解到,丹麦四环素类抗菌素预防性应用的上升,伴随着牲畜携带耐药菌的上升。Aarestrup 对这一趋势甚为担忧,更令他震惊的是,他发现是丹麦兽医追求利润的动机推动了这一趋势,许多人向农民出售抗生素赚的钱占其总收入的三分之一。

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Antibiotic capsules美国农业的抗生素

2011年美国畜牧生产者购买了2990万磅的抗生素,其中包括数百万磅欧盟禁止用于非治疗性用途的药物。目前还不清楚其中有多少是用于促生长和预防疾病,但2001 年忧思科学家联盟估计,非治疗用途占美国畜牧业所使用抗生素的93%。美国每生产一公斤肉类和家禽所使用的抗生素比任何其他发达国家都要多。

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当他进一步研究时,他发现仍作为处方用于促进猪和家禽生长的其它抗生素用量也远远超过这些药物的治疗性应用。约90%的抗生素是为了促进生长而以低剂量给家禽服用。

现为丹麦技术大学(Technical University of Denmark, DTU)教授的Aarestrup及其同事展开了对健康鸡和猪的粪便中耐药菌的研究。他们发现抗生素阿伏霉素的使用与耐药菌的广泛出现有着明显关系。阿伏霉素是一种化学结构类似万古霉素的糖肽,而万古霉素是治疗危及生命感染的人类患者的最后治疗手段。1995年Aarestrup报告说,从传统农场(阿伏霉素用作生长促进剂)采样的小鸡中80%携带万古霉素耐药菌。而从未使用生长促进剂的有机农场采样的小鸡,则不携带万古霉素耐药菌。

早在20世纪60年代,欧洲国家就已禁止使用任何人类医学中的重要抗生素作为促生长剂。然而,该禁令仅涉及特定药物,如万古霉素,而不包括阿伏霉素这样的化学类似物。欧洲于20世纪70年代批准阿伏霉素作为生长促进剂,并广泛应用于畜牧业。与此同时,在美国,从未批准阿伏霉素用于农业,但医院普遍使用万古霉素,致使万古霉素耐药肠球菌(VRE)上升。住院的病人由于其他健康问题已经比较虚弱,VRE能引起其严重的感染。在美国,每年有2万名医院病人感染VRE,其中1300人死亡。

在20世纪90年代,与美国人群相比,VRE在欧洲普通人群中更常见得多。家畜VRE菌株似乎已进入欧洲的普通社区,而在美国这些菌株依然局限于医院。1997年对荷兰长期素食者与肉食者的研究发现,没有一名素食者携带VRE,而肉食者的20%携带VRE。当年,欧盟全面禁用阿伏霉素。

丹麦的成功

在丹麦,20世纪90年代和2000 年代中,维护抗生素人类应用的运动彻底改变了畜禽管理。1995年该国严格限制兽医从出售抗生素中获利,并于同年成为欧洲第一个禁止阿伏霉素所有应用的国家。到1999年,猪的抗生素的所有非治疗性应用均被依法取缔,一个全球主要的猪肉出口国发生了巨大变化。

在大多数情况下,正如Levy几十年前的工作所提示的那样,停止抗生素在牲畜的非治疗性应用会使动物和肉类中的耐药菌在1~2年内显著减少。在其他情况下,根据所涉药物及其他因素,耐药性可能消失得慢些。“我们在家禽和生猪生产上已经看到了这一点,”DTU的高级研究员Yvonne Agersø说。“动物或人肠道的菌群处于一种竞争性非常强的环境。如果你没有使用那些为耐药性提供选择压力的抗生素的话,从长远来看你会摆脱耐药性。”

来自丹麦的数据显示,自1995年禁用阿伏霉素以来,猪的VRE发生率明显下降。荷兰的一项研究发现,在禁用阿伏霉素的2年内,无论是家畜还是健康人群粪便菌群中VRE的发生率与数量均显著下降。根据记录,耐药菌显著下降是在2009年丹麦养猪户自愿停止使用头孢菌素的2年之后。

丹麦抗生素政策转变最引人注

目的一个方面是,据报告其对国家养猪业的负面影响不大。从1992年到2008年,丹麦饲养的每公斤猪使用的抗生素下降了50%以上。但总体生产力提高了。断奶仔猪的生产从1992年的1840万头增加到了2008年的2710万头。猪的死亡率从1994年开始增加, 但在2004年以后大幅下降,到2008年时与1992年的水平相仿。

据丹麦农业和食品委员会一名兽医Niels Kjeldsen说,自禁令以来,每头猪从出生到屠宰的养猪成本上升约1欧元。

“我们的生产更有效率了,但疾病减少了,”丹麦技术大学国家食品研究所主任Jørgen Schlundt如是说。许多丹麦农民现在让仔猪与其母亲待在一起的时期延长了,使它们能够自然地建立自己的免疫系统。幼年与其母亲过早分离的仔猪更容易受感染。

Schlundt强调指出,密切监测抗生素的销售和使用是丹麦系统的一个基本组成部分。“我们在限制抗生素的应用之前,就开始进行监测,所以我们有基线数据,”他说。“我们跟踪动物与人使用的抗生素量、监测病原体与指示微生物的耐药性。”这些信息使政府能够出面与少数继续过度使用抗生素的农民进行交涉,也使农业社区相信该禁令作为公共卫生战略是有效的。丹麦以及欧洲其他地方的证据如此具有说服力,以致整个欧盟2006年禁止使用生长促进剂。

丹麦系统通过农业、兽医、人类健康研究人员与政府之间的合作取得了成功。丹麦的农耕文化使这种转变更加容易,那里的农民组织是从一个系统发展起来的,该系统中农民消费合作社拥有牛奶场与屠宰场。Schlundt说,这似乎使农民加强了粮食生产行为影响的责任感。

“当我与来自美国的人谈论此事时,”他调侃道,“我必须首先要说丹麦人并非共产主义者。”丹麦的抗生素限制是有科学依据的政策性改变,他说,多来源的数据起着良好的支持作用。Schlundt指出这种思想对美国来说一点不陌生。“在丹麦对这些问题进行流行病学研究的丹麦研究人员全都一定程度上受过[美国疾病预防控制中心]培训,”他解释说。“丹麦有关风险评估的所有工作都直接受到美国思维的影响。”

美国现状

与此同时, 在长达3 5 年多的时间,美国在畜牧业抗生素的应用政策上一直处于一种无所作为的状况。1977年,美国食品和药物管理局(FDA)提出禁止四环素类和青霉素作为家畜饲料的添加剂。国会的一个委员会要求该机构提供更多数据, FDA提供了数据。但之后并未采取进一步行动。

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需要国际标准

Chicken with resistant bacteria不幸的是,丹麦在农业抗生素应用上的全面改革并不一定意味着丹麦人不会遭受动物或肉类中抗生素耐药菌的危害。最近Yvonne Agersø对携带有产生广谱β内酰胺酶(ESBL)酶基因的细菌所进行的跟踪工作说明了这点,这些酶使细菌同时对青霉素与头孢菌素具有耐药性。

头孢菌素已在世界部分地区广泛用作鸡的生长促进剂,但在丹麦家禽还从未用过。然而, 最近的数据显示在丹麦销售的鸡肉中产ESBL大肠杆菌细菌的发生率大幅上升。2012年的测试结果显示,采样的61%进口鸡肉受到产ESBL大肠杆菌污染,而丹麦饲养家禽样本确定受同种微生物污染的也有36%,尽管这些鸡从未接受过头孢菌素。

Agersø及其同事对几代禽类的耐药微生物进行了跟踪。被污染丹麦鸡的祖父母进口自苏格兰,在那里小鸡在幼年时便受过头孢菌素处理,耐药菌从一代传递到下一代。一个瑞典团队最近报道说在该国的鸡中也有类似发现。研究结果表明需要通过国际标准来限制抗生素的农业应用。

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环境与健康组织分别于1999 年和2005年请求FDA推行其1977年的提议,并将禁令扩大到其它种类抗生素。在2011年的一场官司后,FDA拒绝了民众的请求,其理由是有争议物质的正式退出行动将耗费大量时间与资源,并且动物制药业已经表示,对于自愿改变抗生素应用的前景表示“普遍响应”。以自然资源保护委员会(Natural Resources Defense Council, NRDC)为首的公共利益集团联盟提起诉讼,对FDA拒绝他们的请求提出质问,指控该决定并非基于科学和安全方面的考虑。

2012年3月联邦法官Theodore Katz 指示FDA推行1977年禁止在动物饲料中使用青霉素类和四环素类药物促生长的提议,除非药物制造商能够证明这种使用是安全的。3个月后,法官做出了有利原告的裁决,并下令FDA 推行该禁令。“如果…制药业打算遵守该自愿计划,那么不清楚为什么该行业还要辩驳正式的限制通知书, 或要求耗时的听证会,”Katz法官写道。

美国FDA 对Katz的判决提出上诉,该案件继续通过法律系统途径在运行。2013年12月FDA已完成其自愿准则,要求制药公司从它们的标签中去除促进生长的说明并阻止通过水与食物预防性应用(该应用将需要兽医的处方)的抗生素销售。“FDA目前正在协同其他机构,包括[美国农业部和美国疾病预防控制中心]探讨加强目前数据收集工作的方法,以衡量(自愿准则的)效果”,FDA媒体事务办公室的Siobhan DeLancey说。

对于许多公共健康倡导者来说, 该措施还做得不够。“自愿方法不太可能起效,”NRDC的法务专员Avinash Kar说。“有一个巨大漏洞: FDA的准则认可抗生素在疾病预防中的应用,”尽管其敦促说这种应用应是“明智的”。

在欧盟禁止抗生素用于生长促进剂多年后,欧洲许多地区仍存在着同样的漏洞问题。 Schlundt说,宣称以预防疾病为目的的低剂量抗生素大规模使用仍在继续,但以这种方式对整个畜群给药是种可靠的预防方法缺乏确凿证据。低剂量抗生素有时可以提高保育饲猪的饲料效率(即体重每增加一公斤动物所消耗的食物量),并且鸡的生产率略有提高,但常常不足以抵消药物的费用。

当禁令实施后荷兰的抗生素总体应用并未下降,针对这一情况,荷兰政府于2009年开始对滥用抗生素进行罚款;在随后的3年间兽医药物的消耗下降了50%以上。像丹麦一样,荷兰通过对药品销售和使用的密切跟踪促成了改革,Schlundt说。

监督是关键

美国没有任何与丹麦正在运转的广泛监控系统相近的机制。“我们关心的是监督的缺失,”皮尤慈善信托基金的人体健康与农产品加工业专家,Gail Hansen如是说。

美国收集的现有唯一公开的数据提供了全国牲畜使用抗生素总量的销售数据;但丹麦研究人员引用的其系统中必不可少的信息种类,即谁对什么动物使用多少量的抗生素却未提供。新的FDA的自愿准则也未提及监测问题。“我们已经多次要求该机构回答他们准备如何对此进行监测,但并未得到真正的答复,”Hansen说。

一小群参议员和众议员一直试图通过立法来解决这一问题。众议员Louise Slaughter(民主党-NY)和参议员Dianne Feinstein(民主党-CA)长期以来一直支持他们分别称之为保护医学治疗抗生素法案(H.R. 1150)和防止耐药性法案(S. 1256)。这些议案未能从委员会进入两院的议会席,尽管两个法案仍不断获得新的支持者。2012年10月众议员Henry Waxman(民主党-CA)推出提交动物抗生素透明度法案(H.R. 820),要求家禽、猪和其它牲畜的大型生产企业向FDA提交其喂养动物的饲料所含抗生素的量与种类的详细年度报告。该议案尚未取得进展。

“美国的工业化农场系统是随着抗生素而成长起来的,”Hansen指出。“然而,将抗生素用来预防疾病不是行之有效的办法。”

长期低剂量给药,她说,可能是对这些曾改变了20世纪医学的药物的最坏应用方式。如果我们不改变我们的生活方式,21世纪我们可能成为医疗奇迹终结的见证者。丹麦的经验指出了通向未来的新道路,即既拥有健康的畜牧业,又有有效的抗生素为需要的人提供治疗。


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Sharon Levy, 自由撰稿科学记者,她同时为自然资源保护委员会杂志OnEarth 撰写文章。

译自EHP 122(6):A160-A165 (2014)

翻译:王仁礼 审校:李卫华

*本文参考文献请浏览英文原文

原文链接

http://dx.doi.org/10.1289/ehp.122-A160