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基质新视角: 砷致前列腺癌的潜在机制

December 6, 2016 论文选读 Comments Off on 基质新视角: 砷致前列腺癌的潜在机制

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全球砷污染图。来源: Amini et al. 2008b, Environ Sci Technol 42, 3669–3675

全球超过2亿人的饮用水里含有过多的砷。
来源: Amini et al. 2008b, Environ Sci Technol 42, 3669–3675

流行病学资料显示无机砷暴露可导致前列腺癌,但是能够解释这种潜在关系的分子机理还不明确。前列腺癌的研究对象通常是前列腺上皮细胞,而最近的一篇发表在EHP[124(7): 1009–1015 (2016)]上的研究报告却关注到了一类具有支持功能的前列腺基质细胞, 这些发现提示无机砷引导了前列腺基质细胞在前列腺癌进展方面的促进作用。

全球砷广泛存在于自然界的地下水中,其污染局限在于几个热点区域。从这些区域获得的地下饮用水是砷污染的主要暴露途径。全球约有2亿人的日常饮用水中砷含量超过了世界卫生组织的推荐限值10 ppb。已经发现砷的慢性暴露与皮肤损伤及包括前列腺癌症在内的各种癌症等健康问题有关联。有研究提示前列腺内遗传物质的氧化性损伤可能是砷导致前列腺癌的发病机制。本文研究显示肿瘤周围的微环境也起到了一定作用。

就如同其他腺体一样,前列腺也由结缔组织或基质包围,这些组织包括几类细胞来帮助支撑腺体组织的正常生长和功能。一旦发生感染或者损伤,有些基质细胞就会分泌诸如细胞素和生长因子等分子来减少炎症、防止感染、促进愈合。肿瘤细胞能够激发类似反应,这种反应除了帮助细胞恢复常态外也同时促进了肿瘤细胞的生长。

由脂肪细胞衍生而来的间质细胞或基质细胞(Adipose-derived mesenchymal/stromal stem cells, ASCs)在这方面特别值得一提,因为它们能够被吸引浓集在肿瘤灶周围。由于肿瘤微环境中聚集着ASCs细胞,干扰他们的正常功能可影响肿瘤进程。基于砷和前列腺癌相关性的证据,作者推测砷可能也能引起这样的干扰。

为了验证他们的假设,研究者用ASCs和人体前列腺癌细胞株(PC3细胞)进行了离体实验。ASCs细胞培养液中砷浓度分别为1、10、75 ppb, 并分析检测培养液里分泌的细胞素。与非暴露的细胞相比较,测试表明砷可以帮助肿瘤促进细胞素分泌的增加,同时抑制细胞肿瘤抑制素的分泌。对ASCs蛋白组分分析显示砷改变了蛋白质的表达,进一步分析发现血红素氧化酶1的蛋白表达增加和凝血酶致敏蛋白1表达的降低有相关性,且差异有显著性。两种蛋白都与转化生长因子β信号通道有关联。这个信号通道在前列腺癌的进程中有显著的调节作用。另一个独立的实验也验证了砷在ASCs细胞中对这一通道的抑制调节作用。

在另一个实验中,ASCs细胞被培养在含0或75 ppb砷养液中,然后再用无砷的培养液洗涤细胞,这样可以帮助收集ASCs细胞分泌的细胞素。这些特定的培养液在去除ASCs细胞后用来培养PC3细胞,结果显示PC3细胞在含砷并经过ASCs培养的培养液中存活率增加,但在未经过ASCs培养过的含砷培养液中PC3细胞存活率没有增加。这些收集到的资料暗示砷通过某种方式引起ASCs细胞来改变它们对肿瘤细胞的响应,而这一方式可能促进了肿瘤的生长。

但是研究者强调他们的研究没有显示基质本身会引起癌症,主要作者Joseph Shearer说“相反,基质营造了一个适合于癌症细胞生长的微环境” Joseph 是德州大学Galveston医疗分部(University of Texas Medical Branch at Galveston)的药物毒理学研究生。

普渡大学基础医学助教Marxa Figueiredo是该文合作作者,她补充道,“癌症可以被许多任何因素所激发,包括基因突变或者暴露在其他各种环境污染物中”,她说,“在现实生活中,我们不仅仅被砷影响到,我们整个生命中会被许多混合污染物所影响”。

虽然本项研究是在前列腺培养细胞中进行的,但是也强调了基质细胞在其他癌症中的潜在重要作用。 David Rowley 是医学院贝勒医学院(Baylor College of Medicine )细胞分子生物学教授,他没有参与这项研究,他说“我们并没有完全了解在各种癌症中这些基质细胞和微环境是如何相似和不同的”。“人们能够很好的想象到暴露在诸如砷这样的毒物将会对许多组织的基质有类似的影响作用。如果在其他肿瘤细胞里观察到类似的效应,我也不会感到很惊讶。”

事实上,Shearer认为对基质的抑制影响即使在没有肿瘤的情况下也一直存在。 她说“当一个肿瘤发生时,激活的基质可能潜在的受到影响”,“除了考虑治疗肿瘤,你还要考虑到其微环境的特定调节机制”。有了这种思路,本文的新发现为将来提高癌症治疗的可能性点燃了希望。


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Julia R. Barrett,硕士,生命科学编辑,居住在威斯康星州麦迪逊市的科学作家和编辑。她是国家科学作家协会(National Association of Science Writers)会员以及生命科学编辑委员会(Board of Editors in the Life Sciences)会员。

译自EHP 124(7):A130 (2016)

翻译: 周惠嘉

本文参考文献请浏览英文原文
原文链接
http://dx.doi.org/10.1289/ehp.124-A130