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炎症性肠病肆虐亚洲:揭示环境因素的第二次机会

July 7, 2017 聚焦 Comments Off on 炎症性肠病肆虐亚洲:揭示环境因素的第二次机会

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炎症性肠病在西方国家已经很普遍,但原因尚不清楚。随着近年来亚洲病例急剧增加—与西方国家几十年前该病迅速蔓 延的情况类似,科研人员有了第二次机会,藉炎症性肠病在新的人群中出现,找出其环境致病因素。 © SPL/Science Source

Siew Ng 于1990年代初期从马来西亚赴伦敦学习医学及胃肠病学,当时她的家乡槟城以及亚洲大部分地区基本不存在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)。然而在2015年秋天,她在香港威尔斯亲王医院(Prince of Wales Hospital)一天之内接诊了4个刚刚诊断为克隆氏症(Crohn’s disease)的病人。“这些炎症性肠病患者仿佛从天而降,”现为香港中文大学胃肠病专家的Ng说道。

30年前,香港的炎症性肠病——医生用这个术语统称克隆氏症以及另一种相关疾病溃疡性结肠炎——发病率还不到百万分之一。这两种免疫介导疾病均可导致肠道慢性炎症,通常需要手术治疗(肠易激综合征虽然名字相似,却是一种非炎症性疾病)。今天,香港每10万人就有大约3人患有炎症性肠病,很多人包括Ng在内都认为香港炎症性肠病急剧增加应该引起警惕。

像许多其它自身免疫疾病一样,炎症性肠病原因不明。遗传因素与环境因素不同,不可能在一代人内改变,所以单纯遗传因素无法解释炎症性肠病近期在非西方国家的急剧增加。像许多慢性疾病一样,炎症性肠病似乎是复杂的基因与环境因素相互作用的结果,而这些作用机制似乎是由人体肠道内的微生物进行调节。

尽管最近病例数剧增,炎症性肠病在香港及亚洲其他地区仍属罕见。相比之下,北美、欧洲、澳大利亚及新西兰的炎症性肠病平均患病率为每10万人大约500例。在20世纪下半叶,北欧及北美发达国家的自身免疫性疾病和炎症性疾病发病率急剧增加,似乎问题仅存在于欧洲血统的白人群体,但现在这种人口构成正在改变。

“如果你浏览一下100年前的医学文献,炎症性肠病的兴起——首先在英国出现——与我们今天在香港及亚洲部分地区观察到的趋势有着不可思议的相似之处,”卡尔加里大学(University of Calgary)专门研究炎症性肠病全球趋势的流行病学家及胃肠病专家Gil Kaplan说道。

虽然亚洲的炎症性肠病研究刚刚起步,但初步结果表明其类似于北美的发展模式,快速工业化发展——饮食西化、随之发生的肠道菌群构成变化、污染物暴露的增加、甚至卫生及医疗保健的改善——与炎症性肠病风险相关联。现在亚洲及北美地区的研究人员包括Ng正努力在新的易感人群中寻找环境因素及风险因子,希望最终可以有效预防炎症性肠病、其它慢性炎症以及自身免疫性疾病。

起始队列

Ng于2010年抵达香港后不久即接诊了第一例克隆氏症。该患者30多岁,诊断为腹腔结核,这种疾病如今在工业化国家相当罕见,但在发展中国家仍然存在。经过一个标准抗结核疗程后患者病情恶化,出现了肠梗阻。在手术解除肠梗阻过程中,Ng发现其患有克隆氏症。

她很快就接触到更多炎症性肠病患者,每个月都会有几个新病人。“感觉炎症性肠病越来越普遍,我们中心接诊的病例越来越多,但是没有发展趋势数据,”Ng说道。

从历史上看,炎症性肠病在亚裔群体非常罕见,大多数医生会以为是其它疾病导致的腹痛,如传染病或阑尾炎等。当时Ng接收的一些转诊患者已经有多年的胃肠道症状,但从未被诊断为克隆氏症或溃疡性结肠炎。然而她认为病例数量剧增不太可能只是由之前误诊造成的。

Ng发现科研文献中几乎所有的大型人群炎症性肠病研究都集中在欧洲、北美或澳大利亚。根本没有关于亚裔人群的炎症性肠病研究,这当然不足为奇,因为该病在亚裔人群中基本不存在。根本无法比较亚洲不同地区之间或者亚洲与世界其他地区之间的发病率或患病率的差别。

Ng发现这是个机会,于2011年发起了“亚太地区克隆氏症与结肠炎流行病学研究”(Asia-Pacific Crohn’s and Colitis Epidemiology Study, ACCESS)项目,由9个国家队列组成,以评估亚洲炎症性肠病发病率以及识别潜在风险因子。Ng在一年之内从21个医疗中心招募了400多名新诊断的炎症性肠病患者,作为起始队列研究对象。

起始队列由新诊断的患者组成,便于研究人员在疾病早期阶段对其进行研究。起始队列比较罕见且颇具价值,为鉴别人群中新兴疾病的致病因素、同时观察社会如何随时间变化提供了独特的机会。Kaplan指出,一旦发病率达到峰值,就很难梳理这些因素,就像西方国家的炎症性肠病案例一样。他认为,结合数十年的知识积累以及当前的先进技术,“亚太地区克隆氏症与结肠炎流行病学研究”给了我们第二次机会,设计一种流行病学研究模式。20年前当炎症性肠病发病率在美国及加拿大趋于平稳之前,这种机会并不存在。

ACCESS初期研究结果表明,亚洲的高度城市化地区如广州、香港及澳门的炎症性肠病发病率最高。在农村地区以及较低工业化地区,其发病率仍然很低。研究人员发现,亚洲地区炎症性肠病临床结果、严重程度、呈现方式及病情发展与西方非常类似。

ACCESS队列研究还观察到了复杂​​的环境风险因素。Ng与同事们发现久坐少动的生活方式与克隆氏症的风险增加相关。婴儿时期母乳喂养时间较长以及童年时期与宠物接触的人群罹患炎症性肠病的风险较低

出人意料的是,ACCESS的一些研究结果似乎与西方国家的情况——卫生条件改善及童年时期较多使用抗生素可以增加炎症性肠病风险(所谓“卫生状况假说”)——相矛盾。在ACCESS队列中,童年时期使用抗生素实际上可以降低克隆氏症及溃疡性结肠炎风险,使用抽水马桶的人群罹患溃疡性结肠炎的风险也较低。

基因与环境因素

研究表明有200多个基因编码区与欧洲人克隆氏症或溃疡性结肠炎相关联。随着亚洲人的炎症性肠病数据越来越多,研究人员也逐步发现,其遗传风险因素与西方人相比相似性与差异共存。

马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)胃肠病专家Ashwin Ananthakrishnan指出,由于新的易感人群遗传背景不同,而且缺乏风险位点复制,更加说明环境因素对炎症性肠病发展起到了核心作用。“发病率与环境因素同时发生变化的人群最有利于我们识别风险因素,”他解释道。

炎症性肠病发病率分布图

尽管亚洲的炎症性肠病发病率不断上升,但与工业化地区如北美、一些欧洲国家、澳大利亚及新西兰相比,仍然相对较低。来源:Kaplan (2015)

加拿大安大略省的巨大移民数量为此提供了机会。加拿大的炎症性肠病发病率在全世界名列前茅——每年每10万人中大约23.9例。Eric Benchimol是东安大略省儿童医院(Children’s Hospital of Eastern Ontario)胃肠病专家, 也是渥太华大学及临床评估科学研究所(Institute for Clinical Evaluative Sciences)的流行病学家,他致力于研究那些来自炎症性肠病罕见国家的移民在加拿大的发病率有何变化。

Benchimol最近分析了安大略省所有居民15年的健康数据,比较移民与非移民的炎症性肠病发病率。不出意料,来自炎症性肠病罕见地区——亚洲、拉丁美洲、非洲及中东地区——的移民发病率低于本土加拿大人。这些移民的炎症性肠病平均发病率约每年每10万人7例,远低于非移民发病率。

然而当Benchimol分析这些移民在安大略省出生的子女的数据时,其发现有些出乎意料。移民的子女——本人出生于安大略省而父母出生在南亚、非洲及中东地区——与非移民子女的炎症性肠病发病率相似,移民身份的保护作用似乎于第二代消失。“我们的研究结果表明早期暴露似乎是这些儿童是否易患炎症性肠病的决定因素,”Benchimol说道。

他在哮喘——另一种在亚洲移民中发病率增加的慢性炎症性疾病——研究中发现了类似的模式。与非移民儿童相比,从南亚移民来的儿童哮喘发病率要低得多。然而南亚移民在安大略省出生的子女哮喘发病率却高于非移民的子女。Benchimol与同事们正在努力寻找安大略省环境因素及融入西方生活方式中的具体哪些因素在这些之前风险较低的人群中引发了炎症性疾病。

微生物的作用

多伦多的移民研究表明,第二代加拿大儿童往往不具备他们来自南亚国家的父母那样对炎症性肠病的同等保护机制。© Ian Taylor/First Light/Corbis

以往的研究表明,肠道微生物可能在炎症性肠病发展中发挥一定作用。随着研究人员对炎症性肠病原因的不断探索,逐步揭示了遗传、环境以及生活在人体肠道内亿万微生物之间错综复杂的相互作用。“我们知道在炎症性肠病中,许多疾病易感性相关基因的功能参与了免疫系统与肠道菌群之间的相互作用,”Kaplan说道。

肠道菌群是人体微生物的最大储备池。肠道共生细菌行使许多有益功能,它们可以提供营养物质、帮助代谢消化的化合物、抑制病原体生长。

研究人员正在探索一种可能性:遗传易感个体肠道菌群的某些变化可以导致针对共生细菌的异常自身免疫反应。实验研究显示,环境及饮食变化——例如暴露于香烟烟雾或可溶性纤维缺乏——可以扰乱肠道菌群构成,降低肠粘膜屏障的完整性。

肠黏膜屏障也被称为人体的第二层皮肤,由特种上皮细胞构成,可以帮助调节营养物质的吸收、肠道通透性及免疫自稳定性——免疫系统在稳态条件下行使的功能。对无菌小鼠——在无菌环境中繁殖因而体内缺乏微生物群落——的研究表明,共生细菌可以改变肠道上皮细胞的基因表达。这些研究结果表明微生物在跨黏膜屏障免疫反应中发挥着调节作用。

研究人员认为,接受西方饮食与生活方式有助于解释炎症性肠病在亚洲的迅速蔓延。饮食是 影响人体肠道菌群构成的关键因素,而肠道菌群在炎症性肠病易感性中起着主导作用。 © Toby Oxborrow

为了更好地理解环境诱发因素、肠道菌群及人体免疫反应之间的关系,“我们需要知道人们生病之前的健康状况,了解病情发展过程中环境因素的变化、肠道菌群及免疫系统的改变,”安大略省西奈山医院(Mount Sinai Hospital)胃肠病专家Ken Croitoru说道,“这项研究可不简单。”

Croitoru负责“遗传、环境与微生物”(Genetics, Environmental, Microbial)项目。这是一项前瞻性队列研究,包括加拿大、美国、英国、以色列的4000多名健康参与者,目的在于确定克隆氏症的致病因素。所有参与者均有兄弟姐妹或父母患有克隆氏症,因此发病风险高于一般人群。Croitoru与同事们进行了肠道通透性测试以评估肠道屏障完整性,并收集了关于饮食及环境风险因素的详细调查问卷。血液样品用于对参与者进行基因分型,寻找炎症性肠病易感基因,粪便样本则用于分析参与者肠道菌群的构成及多样性。

自2008年该研究开始以来,44名参与者陆续罹患克隆氏症。Croitoru表示仍需大约70~75个新病例才有可能从数据中得出有意义的结果。

虽然有研究表明肠道屏障功能失调与炎症性肠病之间具有相关性,但是研究人员还不知道什么原因导致了肠道屏障发生变化。与健康人群相比,炎症性肠病患者的肠道菌群多样化程度往往较低,通常是保护性菌群减少而潜在有害性菌群富集。然而目前并不清楚是肠道菌群变化导致了疾病,还是病程发展导致了菌群变化。

多伦多大学免疫学家Jennifer Gommerman是一个炎症性肠病项目的首席研究员。她的团队研究人们从南亚迁移到多伦多后肠道菌群的变化,以及这些变化如何导致慢性疾病如炎症性肠病。该项目将研究第二代南亚裔加拿大人——Benchimol认为其患病风险较高——与第一代移民肠道菌群的差异。“这项实验将以人类迁徙的形式展现在我们面前,”Gommerman解释道。

与其它自身免疫疾病的关联

从事自身免疫疾病及慢性炎症性疾病——包括I型糖尿病、类风湿性关节炎及多发性硬化症——研究及治疗工作的科研人员与医生也在寻找新兴炎症性肠病的线索。与炎症性肠病一样,这些疾病似乎也正在亚洲新兴工业化及转型期国家日益蔓延。

Kaplan指出,许多可以增加克隆氏症或溃疡性结肠炎易感性的基因变异同样存在于其它免疫介导疾病,包括类风湿性关节炎和多发性硬化症。此外已有啮齿动物研究表明,肠道微生物变化可能会影响到肠道以外的疾病。“我们认为可能有些人继承了免疫疾病遗传易感性,之后一些环境因素触发了疾病,”他说道。

但是情况比较复杂,目前并不清楚环境介导的肠道菌群变化如何改变遗传易感人群的患病风险。“我们知道微生物群落与免疫系统密切相关。这些疾病之间的共同点是免疫系统攻击了本不应该攻击的目标,”研究多发性硬化症免疫系统与肠道菌群关系的Gommerman说道。关于炎症性肠病的微生物与免疫系统之间相互作用的研究成果,对于其它自身免疫疾病和慢性炎症性疾病可能具有广泛的适用性,她解释道。

未解之题

目前尚不清楚工业化造成的环境变化如何在群体水平改变肠道菌群。专家们认为饮食模式改变可能发挥了关键作用。Ng指出,近年来亚洲大部分地区最明显的西化标志是快餐店的扩张,以及人们对西式饮食——富含动物蛋白、加工糖分、淀粉及脂肪——的广泛接纳。

2010年意大利的一项研究表明,饮食可能是影响肠道菌群构成的主导因素,超过任何其它因素如卫生设施、卫生保健、地域及种族。研究人员比较了食用典型西方饮食的意大利儿童与非洲国家布基纳法索儿童——饮食主要是豆类、谷类、蔬菜——的肠道菌群,发现意大利儿童的肠道菌群多样化程度低于布基纳法索儿童。“我们认为健康的肠道菌群有助于人体更好地适应环境变化,”Kaplan说道。

最近的一项小鼠研究证实了上述研究结果。斯坦福大学研究人员发现,低纤维饮食不仅耗竭了小鼠肠道内的微生物生态系统,而且这种损害是不可逆的。连续4代给予小鼠这种低纤维饮食,其肠道菌群多样化程度持续下降。因此膳食纤维可能在保持肠道菌群健康方面起着关键作用。

Ng在ACCESS队列研究中观察到的许多因素同样表明工业化对肠道菌群构成的影响,因此她正试图把队列研究扩大到中国的广大农村地区。Ng指出,中国大陆一些地区的快速工业化发展造成了城市与农村地区之间的显著差异,也许在这种城乡差别中能找到炎症性肠病以及其它自身免疫疾病在亚洲蔓延的答案。

“我们想研究炎症性肠病仍属罕见的中国农村地区,”Ng解释道,“我们想知道,与中国大城市的居民相比,他们的环境、饮食及肠道菌群究竟有何不同?”她希望如果找到最重要的变化因素,就有可能采取预防措施,延缓炎症性肠病在全球蔓延。

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Lindsey Konkel,来自新泽西州的记者,撰写科学、健康与环境方面的文章。

译自EHP 124(3): A49–A54 (2016)

翻译:周 江

*本文参考文献请浏览英文原文

原文链接

http://dx.doi.org/10.1289/ehp.124-A49