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研究乳腺癌环境因素的领军机构

December 15, 2017 聚焦 Comments Off on 研究乳腺癌环境因素的领军机构

 

乳房X线照片


自20世纪90年代初以来,国立环境卫生科学研究所与国立癌症研究所进行并资助过无数有关乳腺癌
潜在环境风险因素的研究。尽管要在这一高度复杂的领域获得明确答案仍有困难,但日益深入的研究与先进的方法还是取得了令人惊喜的进展。© Agence Photographique BSIP/Getty

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可以这么说,一切始于纽约长岛。1993年,拿骚(Nassau)与萨福克(Suffolk)郡发现乳腺癌病例明显增多,有居民担心其罪魁祸首可能是先前农田使用的农药。他们要求进行调查。很快美国国会同意了调查,并要求国立环境卫生科学研究所(NIEHS)和国立癌症研究所(NCI)对这些病例中的环境暴露的潜在影响进行研究。此后几十年里,这两家研究所进行并资助过无数有关乳腺癌潜在环境风险因素的研究。

像许多癌症一样,乳腺癌是一种极具挑战性疾病,难以完全了解,因为其发病原因既有遗传因素也有环境因素。而且乳腺癌的发生需要许多年,这使研究人员难以在“事后”确定可能对癌症发生起作用的环境因素。乳腺组织接受来自好几个内分泌器官(包括胎盘、卵巢、胰腺和甲状腺)的激素信号,并对多种不同激素(包括雌激素、孕酮、胰岛素和甲状腺素)进行应答。现今的乳腺癌研究者不仅对经典的致癌物暴露(即通过改变DNA而具备癌症风险的化学物)感兴趣,而且对可能以其他方式作用于人体的物质暴露(如内分泌干扰物)也很感兴趣。

乳腺癌发病率分布图

长岛疑似群发乳腺癌病例引发的一切成了乳腺癌环境风险因素的强有力证据。本地图上阴影表示在疑似群发乳腺癌病例(长岛位于右下角)期间,乳腺癌发病率在统计学上高于纽约州平均水平的地区。Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Cancer 5,986–994, ©2005

“内分泌干扰物本身并不被认为有致癌物作用,因为它们并不一定引起突变或形成DNA加成物,”NIEHS内分泌生殖内分泌学负责人Suzanne Fenton解释说。“但是,它们会改变机体对体内一直产生的正常激素的反应方式。”

NCI癌症控制与人群科学部副主任Deborah Winn说,随着时间推移,化学物如何促进乳腺癌发生的研究变得更受关注且提出的假设越来越多。“技术越先进,我们研究的问题越深入,证据不断增加,”她说。“我认为(在一定程度上了解环境因素的影响)我们正越来越接近答案,这一点是明确的,而且我们能明确地说出我们的看法。”

长岛乳腺癌研究项目

在疑似长岛群发病例的时候,美国的全国乳腺癌发病率为每年每十万人平均约确诊130例。1988年至1992年间,纽约州的发病率低于平均水平,约为每十万人122例。但拿骚与萨福克县的同期发病率却相当高,每十万人分别为139和133例。

为找到原因,NIEHS和NCI制定了一项研究项目,名为长岛乳腺癌研究项目(LIBCSP)。该研究包含五个不同的病例对照分支研究,旨在了解在控制诸如年龄和生育史等其他风险因素条件下,特定环境暴露的作用。其目的是评估乳腺癌的风险增加是否与包括有机氯农药(如滴滴涕及其代谢物DDE); 多氯联苯(PCBs,曾广泛用于电气设备); 多环芳烃(PAHs,不完全燃烧的副产物);以及电磁场(如电力线与电热毯产生的电磁场)等在内的优先环境暴露因素有关。

研究者最终报告发现两项显著关联性,两者均来自该项目的最大分支研究,即长岛的乳腺癌与环境研究。一项显示,PAH-DNA加合物(暴露的生物指标)水平最高妇女的乳腺癌几率增加50%,另一项是居住在含有机氯农药有害垃圾1英里范围内的妇女,相比生活在远离该处的妇女患乳腺癌的几率几乎高3倍。

Winn在2005年的评论中指出,理想情况下,阴性为主的结果将有助于减少妇女对其自身环境因素风险的忧虑。“通过严格研究而得到的无关联性结果是非常重要的,”她写道。“LIBCSP研究能够完全不容争议地排除好几种可疑环境因素。”

但长岛的一些环保人士依然相信,其他暴露是乳腺癌发病率增加的原因。显然,故事还远未结束。许多人认为该故事今天不只在长岛,而且在美国各地仍在继续。

乳腺癌剖面图

多数乳腺癌发生于两个乳房之一。小叶癌形成于泌乳妇女的产乳结构中,而导管癌形成于输送乳汁到乳头的结构中。©Sam and Amy Collins

当上述首批五项研究结束时,LIBCSP并未结束,只是进入到其下一阶段研究。领军的是教堂山北卡罗来纳大学的流行病学教授,首席研究员Marilie Gammon。在1993年长岛乳腺癌与环境分支研究项目刚开始时她就负责该项目。2001年,她补充了一项存活随访研究(这是最早研究环境因素对乳腺癌死亡率潜在影响的研究之一),并纳入了检测原始研究时收集的组织样本的分子流行病学研究。数十年来,该研究工作已发表大约130篇论文,Gammon说,这个数字反映了所研究的暴露的多样性、研究因素的复杂性,以及研究结果的广度。她仍在继续将其研究转向PAH(多环芳烃)及其他暴露。

乳腺癌与环境研究中心

在长岛研究结果发表之前,NIEHS就在探索环境因素在乳腺癌发病中的作用。早在1994年,该研究所即呼吁进行新的体内与体外研究,以评估某些暴露的时间点如何使乳腺更易于受伤害。

乳腺癌剖面图

“寂静春天研究所”是一家位于马萨诸塞州的研究机构,自1994年来即研究乳腺癌与环境的关系,该所常务所长与高级研究员Julia Brody说:“当时的科学家思考着这样一个观点,即幼年暴露最重要,而回顾性确定现在患乳腺癌妇女以前的环境暴露则十分困难”。

20多年后,该观点依然是该领域的核心理念。研究人员现在意识到,暴露的时间点与暴露时间长短是决定潜在环境因素对乳腺癌发生发展影响的重要变量。两个特别敏感且广为研究的暴露窗口期包括胎儿期与青春期过渡期。

乳房是分阶段发育的,发生于出生前与青春期,此时高风险的易感窗口被打开。胎儿乳腺组织的发育时间对化学暴露非常重要,Fenton解释说,而青春期的启动涉及许多组织的重大变化,使得它们更易于受干扰。青春期后,一旦乳房完全形成,对化学损伤的敏感性似乎降低下来。

2002年NIEHS与NCI一起就这个问题举办了一个具有里程碑意义的研讨会,NCI是非营利的国家乳腺癌联盟与倡导组织。据与会者,现任NIEHS外部研究和培训部主任Gwen Collman说,研究人员尤为关注一个问题:青春期期间以及进入青春期前的暴露如何影响生命后期的疾病风险?

该研讨会的结论很快促成了联邦政府资助组建乳腺癌和环境研究中心(BCERC)。在NIEHS和NCI管理的7年间,该计划在费城Fox Chase综合癌症中心、辛辛那提大学和旧金山的加利福尼亚大学、Helen Diller家庭综合癌症中心建立了人群研究中心。建于密歇根州立大学的第四中心则致力于基础生物学项目与化学物的动物实验。

BCERC研究征集了1200名6至8岁的女孩。研究人员定期对其随访,评估饮食与肥胖之间、各种内分泌干扰和致癌化学物暴露与青春期发育之间的关系。该项工作十分独特,通过社区成员与倡导组织将实验室科学、流行病学与公众参与结合起来,成为一个综合性的项目体系。今天,这一跨学科方法是NIEHS在该领域工作的一大特色。

BCERC研究最终提供了一系列丰富的研究结果,显示青春期窗口期各种环境影响因素可能引起的体内变化。明确了女孩的乳房发育比以前想象的要早,这意味着她们暴露于雌激素的时间延长了。它记录了有关种族/民族以及体质指数的重要差异。它还首次提供了该年龄范围女孩通常所受暴露的清单,包括从化妆品到建筑环境等各种因素。

然而,该研究未开展——而且实际上并未打算开展的是,将以上结果转化为癌症风险。这项任务落在了根据时间积累的研究证据进行评估的风险评估者身上。当BCERC接近尾声时,NIEHS启动了另一重要研究项目——“姐妹研究”。

小叶肿瘤

据乳腺癌基金会,4导管肿瘤比小叶肿瘤常见得多,但后者更难诊断。这意味着当它们被确诊时,小叶肿瘤往往更大,更具侵袭性。炎性乳腺癌在无肿块疾病中很罕见但有很强侵袭性。(乳腺癌细胞以紫色显示。)© Visuals Unlimited, Inc./Dr. Gladden Willis

姐妹研究

1999年,当姐妹研究提出时,有关乳腺癌的许多研究是回顾性的,根据对以往暴露的回忆或估计而非实际测量。姐妹研究首席研究员,NIEHS流行病学部主任Dale Sandler说,要确定这些病例的暴露与结局间的因果关系非常困难。

前瞻性研究或在关键发育窗口期时测量实际暴露并评估生命后期疾病风险的研究将更有意义。然而,现有前瞻性队列研究的研究重点主要是饮食、生活方式或激素使用,而非化学环境。

此外,Sandler说,由于暴露水平低,环境化学物的影响可能难以检测,对普通人群的化学暴露与乳腺癌的前瞻性研究需要人数众多的妇女。这种研究要花很长时间,可能数十年后才能有足够数目的妇女患乳腺癌,研究人员有可能通过有统计学意义的方式识别影响因素。

如何解决?

通过对高于患乳腺癌平均遗传风险的妇女,即其姐妹已确诊乳腺癌妇女的研究以提高统计强度。

Sandler说:“如果你有一个姐妹或一个女儿或母亲患乳腺癌,那么你患乳腺癌的可能性平均是该群体中其他人的两倍。”“通过聚焦于姐妹,我们提高了我们获得基因、暴露与乳腺癌风险间关系的可能性。”

Sandler在征集该研究对象时发现该项设计的另一优势:其家庭成员患乳腺癌的妇女的参与意愿很高。该研究超出了其征集目标人数,最终在美国和波多黎各征集到5万多名年龄35岁至74岁间的妇女。这些妇女让研究人员到他们家中采集血、尿液、剪下的指甲及家庭尘埃等样品。

“除大多数研究包含的有关生殖因素和生活方式的常见问题外,我们还收集用药、职业因素和居住因素等全面历史,”Sandler补充道,“加之关于外伤、压力、个人护理用品的使用等信息。”

今天,该研究仍在跟踪以上妇女的健康状况。每年研究对象都要报告其健康变化,每隔3年,他们将完成有关其健康、生活方式和化学物暴露的详细问卷调查。此外,该研究团队还利用基因组学与其它领域技术进步的优势,将该研究数据的用途扩大为其他乳腺癌研究者的资源。

自2009年以来该研究已发表论文65篇。迄今部分结果提供的初步证据表明,环境暴露确实会增加乳腺癌风险,而且与暴露时间点有关,但要阐明它们之间的关系仍需更多工作。此外,继续对存活者的随访,使Sandler团队能够研究环境与基因如何不仅影响乳腺癌发病率,而且影响存活率。

乳腺癌X线照片

姐妹研究与姐妹研究Ⅱ正在提供我们急需的有关乳腺癌家族性风险与环境因素间关系的前瞻性数据。以上研究结果有助阐明影响癌症发生与
存活率的因素。© Juanmonino/Getty Images

研究人员还在寻找以往未怀疑过的乳腺癌环境风险因素,Sandler说。直到现在,参与者中已确诊了约3000名乳腺癌新病例(自征集妇女以来),研究人员因而可以进行最初构想的各种分析。Sandler说:“我们现已拥有一个极其庞大的用于生成环境与乳腺癌新信息的综合数据库。”

姐妹研究II

姐妹研究提供的设计如此之强,以致在其发展早期便催生出一项衍生项目。除主要的前瞻性研究外,Sandler的合作研究者Clarice Weinberg还开始制定一项名为“姐妹研究II”的基于家庭的伴随回顾性研究。Weinberg是NIEHS的生物统计学与计算生物学分部的前主任。

姐妹研究II以青年期发病的乳腺癌妇女(确诊时小于50岁)及其家族为重点。“利用病例及其父母的信息你可以具体确定与基因型有关的乳腺癌相对风险,但癌症患者必须相对较年轻,因为你需要[研究对象的]多数父母仍活着,”Weinberg解释道。使用为研究青年期发病性疾病(如出生缺陷)所开发的方法,姐妹研究II可能提供关于乳腺癌风险的基因—环境相互作用以及基因突变的新见解。

2008年,Weinberg得到Susan G. Komen基金会的资助,征集并招收了1400多名最近确诊为青年期发病的乳腺癌妇女,加上他们的已加入姐妹研究的无乳腺癌姐妹,以及父母一方或双方。研究对象提供有关家庭与病史、饮食和职业的详细信息,以及房屋尘埃和DNA样本。该工作旨在研究潜在遗传风险因素以及诸如金属等环境因素的影响。

姐妹研究II迄今已发表7篇论文,最重要的是含一项全基因组关联性研究,研究青年期发病乳腺癌的母体因素及其他遗传机制。研究者还报告说,青年期发病乳腺癌风险降低与作为生育治疗的促排卵使用失败,以及单独使用雌激素进行激素替代有关。以上结果表明,年轻妇女对激素的反应可能与其患乳腺癌风险有关。

不过,与姐妹研究一样,好戏还在后头。据Weinberg说,对回顾性数据进行全面分析可能还需要10年左右时间。

动物研究

找到答案的另一种方法是动物研究,动物研究常用作病例对照和队列研究的补充,有些情况下可用作一线证据。该方法近年来也发展得相当快且越来越尖端。国家毒理学计划(NTP)与由NIEHS资助的大学研究部门将研究工作的重点放在Fenton领导的环境化学物在乳腺肿瘤风险中的作用。

四位中老年妇女自拍

如今的乳腺癌预后较之环境因素研究刚开始时远好得多。1986年,每四个诊断为乳腺癌的妇女中有一人死于该病,但2013年,每六个中有一人死于该病。 © AgencePhotographique BSIP/Getty Images

NTP计划得益于其开展终生啮齿动物研究的能力,这种研究对大学实验室来说往往过于昂贵。小鼠和大鼠的终生研究使得有可能将动物暴露于模拟人类终生暴露的低剂量内分泌干扰化学物水平和时间,并评估乳腺发育与生命后期的肿瘤发生率。这些啮齿类研究2年内取得的成果可能需要70年才能在人群完成的研究。

Fenton说:“我们正在生成别人无法提供的数据。”“我们尚不了解的对乳腺有影响的化学物有很多。部分缺失信息在本质上可能是机制方面的,但是我们仍不知道哪些化学物会改变乳腺对肿瘤形成的易感性。我们知道有些化学物是不良因子,但我们却拿不出一份很长或缜密的清单,主要是因为进行这些长期研究需要时间与资金。”

实验室的最重要工具之一是制备用于评估小鼠和大鼠乳腺发育的“全标本包埋”。这需要从动物取出完整乳腺,并对其进行完整无损地观察。全标本包埋使研究人员能在三维视图中观察组织,而不同于观察在数十单个玻片上切成的薄片。全标本包埋法提供了一种鉴别肿瘤前病变,肿瘤形成前体细胞的廉价方法。近年来,Fenton团队已开始向其他毒理学家传授全标本包埋法,并将其记载于科学文献中,旨在帮助全球的研究人员更有效地评估啮齿类哺乳动物系统的乳腺发育。

Fenton及其同事使用全标本包埋评估早期和青春期内分泌干扰物,如除草剂及其代谢物、表面活性剂、食品包装中使用的酚类化合物以及亲脂性阻燃剂和污染物暴露后的乳腺发育。例如,该团队最近的一项研究表明,常用家用化学品全氟辛酸(PFOA)的宫内暴露会引起小鼠显著而持续的乳腺发育迟缓。

乳腺癌与环境研究计划

NIEHS于2010年至2014年间资助了BCERC的二期研究,以进一步研究各种因素,如宫内环境暴露、青春期高脂饮食、双酚A暴露,以及基因与内分泌干扰物间相互作用。现名为乳腺癌与环境研究计划(BCERP)的项目,该期研究仍然主要以青春期暴露与发育为重点,但并非唯一重点,Collman解释道,须重视与动物研究相结合,以证实和阐明研究人员在人类所见到的现象。

随着2015年三期研究的启动,研究人员进一步将项目的重点扩大到包括早期与后期暴露。例如,位于加州的一家研究与治疗中心“希望之城”,最近得到一项研究资助,研究绝经过渡期间的内分泌干扰化学物暴露是否有模拟激素治疗的效应从而促进乳腺癌的发生。

最新BCERP研究还显示以乳腺密度作为乳腺癌风险的中间标记,越来越引起人们的兴趣。“我们知道,高乳房密度是乳腺癌的重要风险因素,因此各种暴露有可能通过类似途径影响乳腺密度,”前NIEHS项目主管Caroline Dilworth解释说。

密歇根州立大学生理学教授Sandra Haslam自2003年BCERC伊始就在BCERP旗下进行动物研究,早在1980年她就开始进行NIH资助的关于激素、人体健康与乳腺癌研究。如今,她作为主要研究者之一开展了一项关于有潜在忧虑的新化学物—氧苯酮(一种常见的防晒霜成分)的研究。

她说:“经文献回顾,有迹象表明氧苯酮可能具有雌激素活性。“小鼠与大鼠中均进行过几项这样的研究,”“氧苯酮本身并不致癌,且[其他研究人员]刚进行过终生暴露的研究,但他们从未研究过中间点或对像乳腺这样靶组织的具体影响。”

在这次最新一轮资助中另有5项研究试图解答范围广泛的各种问题,这些问题汇总起来可表明在该领域研究的发展程度以及依然存在的挑战。马萨诸塞大学的研究人员正在研究外源性雌激素(拟雌激素化合物)暴露可能会以何种方式破坏妊娠对乳腺癌发生的保护作用。另一组研究人员将探索青春期暴露于3种不同内分泌活性化合物(PFOA、邻苯二甲酸丁基苄酯和折仓诺(一种真菌外源性雌激素))会否改变乳腺组织以及它们对乳腺癌易感性的影响。其他项目仍将研究金属与类金属暴露对乳腺密度的影响,以及宫内多环芳烃(PAH)暴露的跨代影响。

NIEHS在BCERP之外还资助了许多有类似兴趣的研究人员,其中包括加利福尼亚多米尼加大学(Dominican University of California)的生物化学教授Maggie Louie。她正研究慢性低水平镉暴露如何在分子水平上促进乳腺癌发生与进展的作用机理。她目前和以往的研究显示,存在于香烟、食物、水以及部分化妆品中的镉可引起更具侵袭性的乳腺癌。

下一步

尽管最近几十年里乳腺癌的死亡率已急剧下降,但是今天乳腺癌发病率仍徘徊在20世纪80年代后期首次达到的每10万人130例左右。此外,今天每10万名美国男性约1.25人患乳腺癌,比30年前增加了25%。这使其预防成为拼图中尚未填入的重要一块。

2008年,国会通过了“乳腺癌与环境研究法案”,其中规定建立乳腺癌与环境研究机构之间的协调委员会(IBCERCC)。2013年,这一由政府、学术与倡议代表组成的跨机构组织发布了对未来乳腺癌研究的建议。他们建议的首要任务是乳腺癌的预防,与当前强调诊断与治疗的理念完全相反。

该委员会指出,联邦资助的乳腺癌研究中以环境因素对乳腺癌的影响为重点的研究仅约10-11%。“在联邦层面上,乳腺癌预防相关的研究项目和公共卫生项目的资金均不足,今后投资必须以该领域为重点,”他们写道。“加强投资将促使研究与监管机构间的持续协调,目的是减少或消除有害环境暴露,并改变与乳腺癌有关的社会和生活方式因素。”

诚然,诊断与治疗的投资已收到显著回报。今天的乳腺癌预后远比30年前好得多。1986年,每4名诊断为乳腺癌的妇女有1人死亡,但2013年发布的政府最新统计显示,该数字已接近每6人1人死亡。

尽管在降低发病率方面尚未取得类似进展,许多研究者仍认为,我们可以通过对影响乳腺癌发生的复杂环境与遗传因素的全面了解,达到这一目的。正如针对治疗的研究已经起到了减弱乳腺癌诊后影响的作用,基于科学的预防措施可能意味着有一天在前端减少乳腺癌病例。

“我们永远不会完全免于环境中各种可能有害化学物的伤害,”Haslam说,“但是通过对一些化学物的较为深入的了解,我们可以做出更为明智的选择。希望我们能认识足够多的致病因素,使我们可以降低风险。”

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Nate Seltenrich, 居住在加利福尼亚州Petaluma市。主要撰写科学与环境方面的文章。他为《西部新闻》(High Country News)、《山岳协会杂志》(Sierra)、 《耶鲁大环境360 》(Yale Environment 360)、《地球岛杂志》(Earth Island Journal)以及其它地方与全国性出版物撰稿。

译自EHP 124(11): A199-A205 (2016)

翻译:王仁礼 审校: 李卫华

*本文参考文献请浏览英文原文

原文链接

http://dx.doi.org/10.1289/ehp.124-A199