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绝经年龄:化学物暴露有影响吗?

March 19, 2018 聚焦 Comments Off on 绝经年龄:化学物暴露有影响吗?

一位中年妇女

由于伴有潮热、情绪波动与失眠,绝经期可能是妇女人生中的一大挑战。绝经期(更确切说是进入绝经的年龄)除了是妇女生育年龄结束的标志外,还反映妇女的整体健康状况。©sylv1rob1/ShutterstockImage。

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伴有潮热、情绪波动与失眠,绝经期可能是妇女人生中的一大挑战。绝经期(更确切说是进入绝经的年龄)除了是妇女生育年龄结束的标志,还能反映妇女的整体健康状况。绝经年龄越大,通常说明总体健康状况良好,而绝经期提前(通常定义为发生在40岁前)可能反映健康状况较差且早死几率较高。

专家们如今正在对环境暴露如何影响绝经年龄,以及暴露引起的绝经时间改变是否使妇女面临更大健康问题的风险进行详尽的研究。该领域的研究尚处于早期阶段,但最新研究提示潜在内分泌干扰化合物(EDCs)与绝经期提前有关,并引起了人们对于化学暴露如何加速妇女衰老相关激素调节的关注。

“我们知道,绝经期提前会增加骨质疏松症、心脏病以及其他疾病的风险,”科罗拉多大学高级生殖医学部的生殖与内分泌学研究员Natalia Grindler如是说。“因此,绝经期提前的远期健康影响相当大。”

有关绝经年龄改变的毒理学机制仍不清楚,因而将化学物的影响从决定妇女生育期结束时间的其它各种因素中分离出来也是一项挑战。不过,该领域的研究提供了了解化学物暴露引起`人群水平众多健康效应的一个新窗口。

绝经期机制

外源性暴露可使绝经时间提早的事实在上世纪70年代首次被证实,当时的研究开始将绝经期提前与烟草的烟雾联系起来。此后,科学家们报道了绝经期提前与其他环境化学物有关联,这些化学物包括二恶英、多氯联苯(PCB)和邻苯二甲酸盐。然而,要了解化学物加速绝经的机制,人们首先需要对化学物暴露所影响的重要激素系统有所了解。

健康女性出生时有两个卵巢,每个卵巢都充满了数百万被颗粒细胞包围的未成熟卵子(卵母细胞)。当女孩发育到青春期时,该数字逐渐减少到大约40万个,其一生中可以受精的仅是其中400个左右的卵子。

月经周期随着下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)而启动。GnRH触发垂体前叶分泌促卵泡激素(FSH),转而促使含卵母细胞的卵泡发育,导致排卵:卵母细胞开始成熟,颗粒细胞启动雌激素分泌。当雌激素水平足够高时,会引起垂体前叶分泌促黄体激素(LH),诱导排卵,或者说释出卵子进行受精。

显微镜下的卵子

健康女性出生时有两个卵巢,每个卵巢都充满了数百万被颗粒细胞包围的未成熟卵子(卵母细胞)。在月经周期中,促性腺激素释放激素(GnRH)触发垂体前叶分泌促卵泡激素(FSH),转而促进含卵母细胞的卵泡发育,导致排卵:卵母细胞开始成熟,颗粒细胞启动雌激素分泌。当雌激素水平足够高时,会引起垂体前叶分泌促黄体激素(LH),诱导排卵,或着说释出卵子进行受精。 © Prof. P.M. Motta,G. Macchiarelli,S.A. Nottola /Science Source。

自然绝经与手术(例如,由于子宫肌瘤切除卵巢)或药物(例如化疗)引起的绝经截然不同,称之为围绝经期。这种转变通常始于妇女40岁中期,此时卵巢功能变得不稳定。“围绝经期妇女的月经周期不规律,是否与垂体功能减退有关,还是因为卵巢的卵泡未能充分发挥功能,对此尚未了解清楚”,亚利桑那大学医学院的生理学、药理学和毒理学教授Patricia Hoyer如是说。

在围绝经期,由于脑垂体试图启动排卵,卵巢雌激素输出量的下降导致FSH和LH水平持续升高。事实上,随着月经停止,绝经期的特征是雌激素下降和FSH持续升高。Hoyer认为,雌激素输出量的不稳定可以解释围绝经期特征性的情绪波动; 尽管潮热可能与GnRH和雌激素有关,但其生物学原因更难确定。 

正常变异

2013年,美国加州大学戴维斯分校医学院的公共卫生科学教授Ellen Gold报告说,生活在全美的5个种族/族裔群体的3302名妇女自然绝经年龄的中位数为52.54岁。该数字来自她对全国妇女健康研究(Study of Women’s Health Across the Nation, SWAN)所收集数据的分析,SWAN是1994年启动的一项女性衰老纵向多中心调查。

世界各地其他人群研究报告中自然绝经的标准年龄各不相同,至少有部分原因是因为所研究人群所接触的风险因素不同。Gold还指出,由于绝经年龄的可变性,群体中的异常值会过度影响平均值。她解释说:“很多论文都使用均值,即平均值,平均值会反映分布偏移,通常向低龄偏移。”她说,对于非正态分布数据如绝经年龄等,中位数是比平均值更好的统计指标,因此能更确切地代表适用于多数妇女的标准年龄。

Gold认为,妇女自然绝经的年龄取决于诸多因素,包括遗传、体重、运动、吸烟和使用避孕药。Gold说,SWAN队列中报告说教育水平较高、持续就业和整体健康状况良好妇女的绝经年龄往往晚于无以上特点的妇女。之前有报道说绝经年龄因人种和种族差别而异,在充分控制SWAN队列中妇女的行为与健康变量后,不支持该报告结论。

绝经期提前与严重健康问题之间的关系可能部分与雌激素水平下降有关。Gold说,天然(内源性)雌激素可以保护绝经前期妇女抵抗心血管疾病与骨质流失和骨折,而以上两者正是老年妇女患病与死亡的相当重要的原因。在绝经后的妇女中,使用激素替代疗法(使用合成的各种版本雌激素和黄体酮)可以预防骨质流失和骨折。然而,也会提高女性患乳腺、子宫内膜和卵巢癌的风险,如果在末次月经后使用激素替代疗法超过几年,也可能增加患心血管疾病的风险。

中青年黑人妇女以及一位女童

绝经年龄部分取决于遗传,其它因素包括体重、运动、吸烟以及使用避孕药。2013年,Ellen Gold报告了生活在全美的5个种族/族裔群体的3,302名妇女的绝经年龄的中位数为52.4岁。 ©Monkey Business Images/Shutterstock。

许多研究都认为自然绝经年龄推迟可以使各种原因的死亡率,心血管疾病和骨质疏松症的风险降低,有证据表明绝经年龄提前会增加以上结局的风险。例如,2016年的系统综述和32项研究的荟萃分析发现,45岁或更年轻时绝经的妇女,其心脏病风险增加50%。然而,要评估绝经年龄略微提前会如何影响心脏健康和其他疾病风险,还需要进行更多研究。

证据评估

吸烟是始终与绝经年龄提前有关的环境暴露。研究表明,吸烟妇女相比不吸烟妇女平均早绝经1–~2年。“尽管从个体水平上看绝经年龄下降1~2岁似乎并不多,然而由于会导致心血管疾病和其他重要死因等潜在后果,其潜在公共健康影响很大,”Gold说。

有证据表明,妇女的基因组成对这种关系有影响,初步证据显示,携带某种CYP3A4 *1B基因变异的重度吸烟者,在研究期间比携带相同突变基因的不吸烟妇女更可能提前进入绝经期。

关于妇女如果戒烟是否降低提前绝经的风险,目前尚不确定。“我的观点是,曾经吸烟者可能会面临比从不吸烟妇女更早绝经的风险,但不太可能像一直吸烟者,尤其重度吸烟者那样加速绝经,”宾夕法尼亚大学妇产科副教授Samantha Butts如是说。她补充说,其他因素(包括遗传背景、家族史以及其他医学合并症)与吸烟史之间有相互作用,会影响绝经的发生时间。

一名妇女在接受骨质疏松扫描

绝经年龄越大,反映总体健康状况良好,而绝经年龄越轻则反映健康状况较差且早死几率较大。绝经期提前还会增加骨质疏松症、心脏病以及其他疾病的风险。 ©VéroniqueBurger/Science Source。

最近,研究人员报告说,二手烟暴露也与绝经期提前有关。妇女健康倡议组织开展了一项观察性研究,绝经后妇女的一项前瞻性队列研究的数据来自全美40个中心。根据该研究数据的评估,暴露于最高浓度二手烟的不吸烟妇女,较之未暴露于二手烟的非吸烟者平均绝经年龄提早13个月。

有证据显示烟草烟雾中的碳氢化合物通过多种途径诱导绝经期提前:减少原始卵泡与较大发育卵泡的数量、抑制雌激素合成以及增强肝脏中雌激素代谢等。其他环境化学物引起绝经期提早的可能机制则多少带有推测性。

1976年意大利Seveso附近一家化工厂发生爆炸后,在对暴露2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(TCDD)的妇女进行研究时,科学家首次将该物质与绝经期提前联系起来。2005年一项对Seveso 616名妇女的研究估测,血清TCDD升高10倍会使绝经期提早的风险非显著性地增加6%。作者指出TCDD暴露女性自然绝经的平均年龄为49.2岁,低于同期另一项研究报告对4300多名未暴露意大利妇女的平均年龄50.9岁。

2005年研究的作者引用动物研究显示,TCDD可能通过削弱下丘脑–垂体轴机能降低绝经年龄,使妇女对雌激素的敏感性降低,同时也降低卵巢重量和卵泡数量。

10年后,科罗拉多大学的Grindler领导的一个团队,分析了1999年到2008年的全国健康与营养调查研究(NHANES)所收集的数据。NHANES由疾病控制和预防中心管理,收集美国总人口中代表性群体的健康和人口统计数据、生育信息以及血清和尿液样本。

Grindler与其同事对已知的生殖毒物,或在人体内半衰期超过1年的111种化学物进行分析。然后,他们根据对NHANES数据的分析,将研究重点放在与绝经期提前呈正相关的15种化学物。其中多氯联苯化学物9种,杀虫剂[包括六氯环己烷、灭蚁灵和二氯二苯基三氯乙烯(DDT)的代谢物二氯二苯基二氯乙烯(DDE)] 3种,二恶英/呋喃类化合物一种,另2种是邻苯二甲酸盐。

一位年轻女子在化工厂的安全指示牌前

另一项与绝经期提前有关的环境暴露是在1976年意大利Seveso附近一家化工厂发生爆炸后,在2,3,7,8-四氯二苯并二恶英(TCDD)暴露妇女中观察到的。该研究包括在灾难发生时至少是15岁的女性。作者猜测TCDD可能通过削弱下丘脑-垂体轴机能降低绝经年龄,使妇女对雌激素不敏感,同时也降低了卵巢重量和卵泡数目。 © Mondadori Portfolio/Getty Images.

暴露最严重妇女与暴露较轻妇女的相比,绝经年龄的平均差从1,2,3,4,6,7,8-七氯二苯并呋喃的年轻1.77岁(最小统计学显著差异)到单(2-乙基-5-羟基 – 己基)邻苯二甲酸酯的年轻3.8岁。作者推测,这些化学物可能通过缓慢破坏卵泡池,导致原发性卵巢功能不全,或通过妨碍子宫内卵母细胞的生成促使绝经提前,但也可能原因未明。作者报告说,该研究所评估妇女的平均绝经年龄为45.5岁。

最近,一个研究团队对绝经期提前与全氟辛酸(PFOA)血清水平升高之间的联系进行了研究,全氟辛酸(PFOA)是一种用于几种不粘用品与去污用品的工业化学物。生产了几十年的PFOA现广泛分布于生物圈中,多数人的体内都有该物质。该化学物蓄积在血液中,因而育龄妇女在月经期会排出一部分。

两项先前对包括PFOA在内的多氟烷基化学物(PFC)的研究报告了这一联系。其中一项研究评估了NHANES测定的背景暴露水平,另一项研究涉及一个暴露于PFC污染地下水达数10年之久的中俄亥俄山谷的社区。这两项研究都在测定PFCs的同时,确定妇女是否已经绝经。

第一项研究发现,绝经期提前妇女的血清PFC水平高于晚绝经的妇女。另一项研究显示,四个五分位数PFC浓度的妇女较之PFC水平最低的同龄组妇女,更可能发生绝经。这些研究的作者认为,较高PFC暴露可使妇女提早进入绝经期,不过他们也指出以上结果也可能由于逆因果关系。

美国环保署研究科学家Radhika Dhingra利用1951年后每年对个体PFOA血浓度的估计值建立了一个纵向模型,对中俄亥俄谷地队列研究进行重新分析。该模型使她能够评估PFC暴露与绝经时间关系的方向,换句话说,妇女的PFC水平是否影响其绝经年龄,反之亦然。Dhingra怀疑早期研究报告的绝经期提前与PFOA水平升高之间的关系,仅仅反映不再因月经失血的老年妇女体内积聚的化学物水平。她的模型结果支持了该怀疑。她说:“我们无法检测到信号。即使确实存在这个信号,结果也是非常弱的。” 

寻找机制

一位年轻女子正在吸烟

吸烟是始终与绝经年龄提早有关的环境暴露。该关联早在二十世纪七十年代就已显现,当时的研究开始将绝经期提前与烟草烟雾的暴露联系起来。最近,研究人员发现二手烟暴露也会加速绝经时间提前。 © iordani /Shutterstock。

伊利诺伊大学厄巴纳–香槟兽医学院教授Jodi Flaws说,充分解释EDCs与绝经期提前关系的潜在机制很困难。“垂体和卵巢通过反馈环相互作用,所以当我们在卵巢上见到某个结局时,很难知道是否是因为该化学物对卵巢的直接作用,或者是该化学物改变了垂体的FSH/LH水平,转而改变卵巢,”她说。“我们根本没有足够的整体动物或人类研究的数据来充分证明。”

为解决机制数据的空白,密歇根大学流行病学教授Siobán Harlow正与人合作指导SWAN队列中EDCs暴露的新纵向研究。研究人员对登记妇女从生育年龄直到绝经的整个过程采集血液和尿液样本,分析诸如雌二醇(最有效形式的雌激素)、FSH和抗苗勒氏激素等生物学指标,抗苗勒氏激素反映卵巢中的卵泡数。他们还收集妇女的心血管功能、血脂、血糖、骨密度、认知功能和心理健康的信息。

现在,SWAN研究人员将对存档样品进行80种重金属和EDCs分析; 他们将研究它们对生育衰老的时间和各种激素表达水平的可能影响,以及它们在绝经关键期时如何相互作用。Harlow说:“一些研究表明,EDCs可降低FSH,从而使其无法提升卵泡的发育与功能,并可能导致绝经年龄提前。这就是我们能够详细研究的机制—我们真正感兴趣的是这些化学物如何改变体内的内分泌环境。”

理想情况下,动物实验可以提供深入的机制探索,但大多数实验物种与人类的生殖周期的基本特征不同。例如,人类有大约28天的月经周期,啮齿类动物的发情周期仅持续4~5天,并且不来月经。此外,虽然有可能用手术摘除啮齿动物的卵巢以模拟绝经,但迄今尚无法模拟围绝经期。

显微镜下的PFOA

对于PFOA体内高负荷妇女的研究表明,该化学物可能是造成这些人群绝经期提前的原因。之后的一项研究认为,高PFOA水平与绝经期提前之间的因果关系仅反映了绝经后妇女体内开始蓄积PFOA,而绝经前妇女继续通过经血释放该化学物的事实。 © Steve Gschmeissner/Science Source.

为解决这一缺点,亚利桑那大学的Hoyer合作开发了一种围绝经期啮齿动物模型,该模型依赖于一种名为4-乙烯基环己烯二环氧化物的工业化学物,它选择性地杀死小鼠和大鼠的卵泡,而不影响其他组织。Hoyer解释说,在连续给药15天后,动物通过大约2个月的发情周期,直至其卵泡耗尽。减少给药天数能延长卵巢衰竭的时间,“与此同时,动物的雌激素水平变得不稳定,”Hoyer说。“这样你得到的就是一个看起来非常像正经历围绝经期的年轻动物。”Hoyer提议,在化学诱导围绝经后,研究人员可以对动物用EDCs给药,然后确定暴露是否加速卵巢衰竭,就像它们可能加速暴露妇女绝经一样 。

这些研究工作将进一步揭示化学物加速妇女生命中根本性转变的微妙方式。而且,它们构成了衰老研究新焦点,在环境卫生研究与化学物风险评估中姗姗来迟,国立环境卫生科学研究所所长Linda Birnbaum如是说。

Birnbaum说,有些化学物除加速绝经外,可能会伤害老年妇女,使其抵御毒性的储备能力出现与其年龄不成比例的下降。最近她与人合著的一篇论文显示,绝经后妇女暴露多溴二苯醚类(例如,工业阻燃剂)将会较年轻妇女面临更大的甲状腺疾病风险。Birnbaum说:“绝经期与衰老是重要的,但却是我们考虑问题时经常会忽略的研究终点。这里是科学研究的一片沃土。”

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Charles W. Schmidt,硕士,缅因州波特兰市获奖科学作家,他为《科学美国人》(Scientific American)、《科学》(Science),各种自然出版物以及其他许多杂志,期刊和网站撰写文章。

译自EHP 125(6):062001 (2017)

翻译: 王仁礼 审校: 李卫华

*本文参考文献请浏览英文原文

原文链接

https://doi.org/10.1289/EHP2093