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捕获遗传多样性:CC和DO小鼠模型的作用

July 10, 2018 论文选读 Comments Off on 捕获遗传多样性:CC和DO小鼠模型的作用

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将小鼠实验的数据外推到人类永远是一个巨大的跳跃,但通过有目的地繁殖小鼠能够以更好地模仿人类遗传变异,使得这个跳跃比以前小了。《环境与健康展望》(EHP)中的一篇新的综述对此作了论述。

最近发展起来的两种啮齿动物种群模型——协同杂交(Collaborative Cross, CC)模型和多样性远交(Diversity Outbred, DO)模型——已经在遗传学领域取得了稳固的基础。综述的作者Alison Harrill和Kimberly McAllister是美国国立环境健康科学研究所(National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS)的研究人员,这篇综述旨在提高人们对这些资源的认识,并鼓励毒理以及环境研究领域的科学家广泛应用这些资源。

 

公交车上坐满各种族裔的乘客

人类对相似环境暴露的反应有很大差异,这种差异可能是人与人之间的遗传差 异所造成的 。使用单一近交小鼠品系进行的传统毒理学研究无法捕捉这种差异 。 然而,新的小鼠群体模型使毒理学家能够观察到可能更符合人类效应的一系列 环境响应。Image: © xavierarnau/iStockphoto.

数十年来,毒理学家主要使用单一近交(遗传相同)品系的小鼠来确定化学物可能会对动物造成不良影响的剂量,然后利用这些信息来估计可能对人体有害的暴露。对于遗传相同的品系,一只小鼠与另一只小鼠对相同剂量化学物的反应应该相同。但是,我们已认识到人类对相似环境暴露的反应有很大差异,这种差异可能是人与人之间的遗传差异所造成的。为了更好地模拟人类的遗传异质性以达到毒性试验的目的,毒理学家开始探索应用具有更多遗传多样性的小鼠参照群体,并且利用那些已经发展起来的用于遗传作图研究的资源。
研究人员通过对8个近交“原始”品系进行杂交繁殖来创建CC小鼠,选择8个近交原始品系是为了达到获得基因多样性最大化的目的。杂交繁殖产生不同的近交品系,但在每个品系中,CC小鼠的基因相同。研究人员还通过对相同的8个原始品系进行随机交配来创建DO小鼠,并将DO小鼠作为一种补充资源,其中每只小鼠的基因都是独特的(即所谓的随机杂交种群)。CC小鼠和DO小鼠使毒理学家们能够观察到基因多样化的动物对环境产生的一系列反应。

缅因州杰克逊实验室(Maine’s Jackson Laboratory)的助理教授Steven Munger说:“这些新模型为环境卫生学家提供了独特的优势。虽然小鼠和人类的遗传变异不同,但是许多[代谢]途径是相同的,这意味着高度敏感的小鼠亚群的检测对人类有着重要的意义。” Munger没有参与该综述的写作。

综述中所讨论的两个具有重要意义的研究阐明了这些新资源的作用。在第一项研究中,研究人员将47只CC小鼠暴露于小鼠适应型埃博拉(Ebola)病毒株。此前,该病毒使用非人类的灵长类动物进行研究,因为传统的近交小鼠不会出现人类埃博拉病毒感染的显著症状: 出血热伴随大量出血。该研究的作者观察到CC小鼠对病毒的反应具有广泛的表型变异,变异范围从完全免疫到严重病理状态,类似于人患病时观察到的。通过建立第一个强大的小鼠模型,这一观察结果改变了埃博拉病毒的研究。

第二项研究是使用DO小鼠评价苯的毒性,并将其结果与使用近交小鼠获得的结果进行比较。这类研究的结果有助于推动法规的制定,保护接触苯的行业(如石化和橡胶制造业)中具有基因易感性的工人。该研究的作者发现,DO小鼠对苯诱导的染色体损伤的易感性差异很大。DO小鼠的有害作用估计阈值比近交系小鼠的阈值低一个数量级,并且该阈值与人类研究的易感性估计值更加一致。研究人员还鉴别出某些特定基因,为了显示DO小鼠在基因易感性图谱的绘制上具有更大的统计效能,研究人员还确定了特定的基因,这些基因可以改变动物对苯的解毒能力。

“这是一个建立剂量—反应关系,然后阐明作用模式的最明显例子之一,即基因在最敏感的DO小鼠种群中介导了这种反应,”Munger指出。

北卡罗莱纳州州立大学(North Carolina State University)人类健康与环境中心(Center for Human Health and the Environment)的助理教授David Aylor认为,这些新资源可作为强大的桥梁将单一近交品系小鼠研究与人类研究连接起来。Aylor没有参与该综述的写作。他说:“我认为这些模型对环境卫生学家的研究工作具有重要的意义,因为他们已在小鼠遗传学领域证明了自己的价值。”

Harrill和McAlliste强调,新的模型不会取代毒理学家工具箱中的现有工具。“它们是对传统模型的补充,而不是要取代传统模型,”McAllister说,“研究设计和总体研究目标决定了哪些工具的组合最有效。”

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Silke Schmidt,博士,居住在威斯康星州麦迪逊市的记者。主要撰写科学、工程和环境方面的文章。

译自EHP 126(1): 014003 (2018)
翻译: 张蕴晖

*本文参考文献请浏览英文原文
原文链接

https://doi.org/10.1289/EHP2385