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协同杂交小鼠的首航:探索动物对全氯乙烯反应的变异性

July 10, 2018 论文选读 Comments Off on 协同杂交小鼠的首航:探索动物对全氯乙烯反应的变异性

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研究人员花费了10多年的时间完善了一种替代实验小鼠模型—协同杂交(CC)品系,该模型旨在模拟人类遗传的多样性。本期《环境健康展望》(EHP英文版2017年第7期,编者注)首次发表了应用CC小鼠进行的毒理学研究:探索全氯乙烯的毒性效应是如何因动物不同而异。

大多数近亲交配的小鼠品系在遗传上是相同的,这意味着来自同一品系的个体对相同化学暴露的反应相类似。这对于研究代谢及其他因素的差异对暴露效应的影响,以及了解这些效应在遗传多样性人群体内可能的差异有局限性。

为解决这一问题,研究人员于2002年开始开发CC模型。首先,他们从3个主要实验室和Mus musculus的野生亚种(又称家鼠)中确定了8个“首建”品系。他们将这些品系杂交,然后对其后代进一步杂交繁育。

这种独特育种过程产生了近交CC品系,每一品系都具有“首建”小鼠所含遗传多样性的随机抽样。尽管来自特定CC品系的个体在遗传上彼此相同,但这些品系本身在遗传上是不同的。因此,使用包含多个CC品系的小鼠群体可以产生遗传多样化的人群翻版。自繁殖工作开始以来,已经商业化了数十种遗传上独特的CC品系。

在本研究中,45CC品系的雄性暴露于全氯乙烯又称四氯乙烯,它是一种工业溶剂,也是常见环境污染物。全氯乙烯的主要代谢成为三氯乙酸盐(TCA),TCA已证实会引起某些啮齿类动物的肝癌。该研究的目标是寻找全氯乙烯毒性动力学的品系特异性(即,各器官累积多少全氯乙烯和多少TCA)及其毒性动力学(即全氯乙烯与TCA对体内靶位点的影响)差异。

得克萨斯州A&M大学的研究人员一次性经口给予这些动物高剂量(每kg体重1000 mg)的全氯乙烯。在1、2、4、12或24小时后,他们对每个品系的一只动物实施安乐死,并收集血清和组织样品用于分析。根据他们的结果,不同品系的全氯乙烯和TCA的毒代动力学有很大不同。例如,以肝脏含量为例,最高与最低水平的品系相差约8倍。

与此同时,毒效学结果则不那么直接。该研究第一作者,德克萨斯A&M兽医综合生物科学系博士后研究员Joseph Cichocki说,全氯乙烯的肝脏效应起初是形成TCA,后者又反过来诱导暴露细胞中包括PPARα在内的过氧物酶体增殖物激活受体(PPARs)。已知PPAR参与细胞增殖与小鼠肝癌的发病。

Cichocki及其同事找到了PPARa诱导的两个基因 – Acox1和Cyp4a10,并发现其诱导作用在不同的品系中高度可变。据Cichocki介绍,之前已假定Acox1和Cyp4a10表达水平会随全氯乙烯剂量的增加而成比例增加。然而,他们的结果显示并非如此:有些小鼠尽管暴露于高剂量化学物质,Acox1和Cyp4a10的表达水平仍较低;但其他小鼠情况却相反。Cichocki说,这意味着全氯乙烯剂量可能无法可靠地预测其毒性效应的大小。他断言,其他因素,有些与毒代动力学有关,而另一些因素则无关,会导致对全氯乙烯诱发毒性易感性的个体差异。

“我们的研究有其局限性,”Cichoki说。“但传达的信息是,通过使用CC小鼠,我们可以表征和量化整个人群的个体差异性。”

最先开发CC小鼠的Jackson实验室的助理教授Steven Munger说,传统的单一品系毒理学研究只能提供对特定化学物质潜在反应的有限观点。“通过Cichocki的研究,我们看到了一个看起来更像你期望的在暴露人类中看到的分布,”他说。 “某些品系对特定表型是异常的,少数人可能会出现反应,而许多其他人则不然。我们在风险评估中仍需考虑到这些人。”

CC小鼠

协同杂交小鼠品系是通过8只“首建”小鼠品系的杂交开发出来的。使用含有多个协同杂交品系的小鼠群体生产出基因多样化人群体的翻版。
© Jennifer Torrance.

Cichocki解释说,风险评估人员通常使用默认的“不确定性因素”来估计化学效应的个体差异。 通过提供该变异的生物学特性,专家预测CC小鼠的实验可以使风险评估人员用实际数据取代这些默认值。“这就是我们用我们论文得出的结论,”Cichocki说。 “我们正试图产生监管机构所需的群体水平差异的实验数据。”

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Charles W. Schmidt, 理学硕士,居住在缅因州波特兰市的获奖科普作家。 为《探索杂志》(Discover Magazine)、《科学》(Science)、《自然医学》(Nature Medicine)以及许多其他杂志、研究期刊以及网站撰文。

译自EHP 125(7):074001(2017)
翻译:王仁礼 审校:李卫华

*本文参考文献请浏览英文原文
原文链接
https://doi.org/10.1289/EHP2100